近日，基础医学院姚兵副教授团队在《细胞·癌症》（Cancer Cell）发表题为 《HIF-1α驱动肿瘤铜死亡抵抗》（Hypoxia inducible factor-1 drives cancer resistance to cuproptosis）的研究论文。该研究揭示了HIF-1α通过调控PDK1/3 - DLAT通路和MT2A表达抑制铜死亡的关键机制，提出HIF-1α抑制剂联合铜离子/铜载体作为实体肿瘤治疗新策略，并在多种原位肿瘤模型中获得良好疗效，为临床转化治疗提供了新的思路。

铜死亡作为新发现的细胞死亡方式，其特点是铜离子载体促进铜离子进入细胞，导致脂酰化蛋白的异常聚集、线粒体呼吸中铁硫簇蛋白的破坏以及蛋白质毒性相关的应激反应的发生，最终导致细胞死亡。铜死亡作为新近发现的细胞死亡方式，在肿瘤治疗中具有重大潜力。然而实体肿瘤对铜死亡相对抵抗，限制了其在肿瘤治疗中的应用。

在本项研究中，姚兵团队发现HIF-1α诱导实体肿瘤细胞铜死亡抵抗的新机制。鉴定HIF-1α上调的MT2A是关键的、新的储铜蛋白，在细胞质中发挥储存游离铜离子的作用，为铜死亡领域研究提供了全新的思路；发现铜离子可稳定HIF-1α表达，通过上调PDK进而下调铜离子靶标DLAT，导致铜离子失去与Lip-DLAT结合的机会，进一步增强HIF-1α诱导铜死亡抵抗。发现HIF-1α抑制剂PX-478有效增敏实体肿瘤铜死亡，并在多种原位肿瘤模型中获得良好疗效，PX-478联合铜离子/铜载体策略不仅有效抑制小鼠肿瘤生长，并且小鼠脏器无任何损伤、体重无明显变化，说明PX-478联合铜离子/铜载体是一种低毒性且十分有效的肿瘤治疗新策略，为临床转化治疗提供了新的思路。

我院姚兵副教授、陈云教授、南京医科大学第一附属医院秦超教授和复旦大学向俊、周祥、王宇教授为本文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、江苏省自然科学基金和泰州临床医学院重大研究项目等多项资金的大力资助。

基础医学院19级本科生黄枫、20级本科生周婧婉为论文共同作者。近年来，基础医学院以“式闾计划”为平台，围绕“激发学生双创兴趣，促进学生综合发展”的目标，结合学院学生专业特点，夯实学生基础科研知识和实验技能，有力推进本科生科研能力与双创教育融合发展，人才培养质量不断提升。

(供稿/姚兵课题组；审核/陈峰、王觉进)