近日，南京医科大学基础医学院毕洪凯研究团队在《Science Advances》上发表了题为Killing of Staphylococcus aureus persisters by a multi-target natural product chrysomycin A 的研究论文。该论文首次揭示了天然产物金黄霉素A（ChryA）抗金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的多靶点新机制，通过竞争性抑制GlmU和DapD靶向金葡菌细胞壁肽聚糖前体及赖氨酸合成途径，是一种有潜力的候选抗生素。同时提出将多种抗菌机制结合到单个小分子上，用于治疗S. aureus持留菌感染的新策略。

金黄色葡萄球菌是医院感染最常见的病原体之一，能够引起从轻微的皮肤感染到危及生命的多种疾病，已成为全球主要的公共卫生威胁之一。在过去的几十年中，由于“超级细菌”耐甲氧西林金黄色葡萄球（MRSA）的快速传播，治疗金葡菌感染变得愈发困难。金葡菌感染治疗困难的另外一大原因是其持留菌和生物膜的存在，因此迫切需要具有新作用模式(MoA)的抗生素，抵抗抗生素耐药性的问题。

该研究首先发现天然产物ChryA不仅可以迅速有效杀死MRSA持留菌，还可以抑制生物膜形成和破坏已形成的生物膜。体内动物实验表明ChryA在小鼠皮内感染模型中具有显著的抗MRSA菌的效果，降低细菌定植，促进伤口愈合，抑制炎症反应。在机制研究中，通过对ChryA进行耐药诱导和全基因组测序鉴定出ChryA的6个候选靶标，通过遗传操作过量表达各个基因可赋予金黄色葡萄球菌对ChryA的抗性。作者验证了其中两个参与肽聚糖前体和赖氨酸生物合成的靶标GlmU和DapD，通过体内实验、体外酶学和分子结合实验（MST）证实，ChryA体内可结合GlmU和DapD蛋白，作为他们共同底物乙酰辅酶A的竞争性抑制剂。另外也证实了单氨基酸突变GlmU G277S和DapD A219Q可赋予ChryA对金葡菌的抗性。

南京医科大学基础医学院毕洪凯教授为该论文的通讯作者，病原生物学系贾佳副教授和硕士毕业生郑明昕、张重文为该论文的第一作者。本研究由国家自然科学基金和科技部重点研发计划项目等资助。

(供稿/毕洪凯课题组；审核/陈峰、郭兴)