8月29日上午，基础医学院“学海论坛2025”第16期在南京医科大学江宁校区学海楼A435会议室举行。中国科学院动物研究所唐铁山研究员作题为“神经退行性疾病的干预新靶标-羧肽酶E”的学术报告，同济大学朱融融教授作题为“生物材料智能筛选及神经再生修复研究”的学术报告，报告由郭兴教授主持。

唐铁山研究员针对雄小鼠成体神经发生的2个主要区域SVZ和DG，建立了成年、中年、生殖衰老、衰老4个时期随月龄变化的成体神经发生区单细胞水平转录图谱，构建了干细胞与其微环境的互作网络，进一步发现衰老小鼠的SVZ和DG区都存在神经生长因子相关通路缺陷，通过回补生长因子加工酶羧肽酶E可重建衰老小鼠神经发生区的成体神经发生过程。研究人员收集了2、7、12、19月龄（分别对应成年、中年、生殖衰老、衰老4个时期）的雌雄小鼠SVZ区和DG区的脑组织，建立了随月龄变化的成体神经发生区单细胞水平转录图谱。通过系统分析衰老过程中成体神经干细胞自身与周围微环境的变化，发现成体神经干细胞有静息和活化两种状态；由静息态向活化态转换过程中，伴随生长因子类受体表达显著上升，提示生长因子类受体可能在成体神经干细胞的活化过程中发挥关键作用。在衰老小鼠的神经干细胞中，受体高表达的活化态神经干细胞数量显著下降，并且成熟脑源性神经营养因子（mBDNF）与脑源性神经营养因子前体（proBDNF）比值降低，而参与BDNF成熟的加工酶——羧肽酶E（Carboxypeptidase E，CPE）在神经发生区高表达，并随年龄增长显著下降，提示CPE减少可能参与了衰老相关的神经发生衰退过程。随后研究人员通过在体神经发生实验分析了敲低或外源补给CPE蛋白或过表达CPE对SVZ区原位神经发生的影响。结果发现，给衰老小鼠SVZ区外源补给CPE蛋白或通过慢病毒过表达CPE均可显著促进SVZ的神经发生、增加mBDNF水平；而敲低CPE则显著抑制神经发生、降低mBDNF水平，并且这一过程依赖于CPE的羧肽酶活性。CPE可促进SVZ区神经干细胞内表达的其他proBDNF前体转换酶的剪切效率，从而间接促进mBDNF的产生和成体神经发生过程。总之，该研究不仅建立了可同时比较分析不同衰老阶段、不同神经发生区、不同性别对成体神经干细胞和神经发生影响的全景图谱，还揭示了羧肽酶E在调控成体神经发生区mBDNF的产生和原位神经发生过程中的重要作用，为将来治疗成体神经发生相关的中枢神经系统疾病提供了一个新靶点。

朱融融教授聚焦于脊髓损伤（SCI）后的神经环路重塑。朱融融团队开发了基于深度学习的人工智能工具DeepScreen，并使用该工具筛选获得了可调控干细胞分化为神经元的生物活性材料LDH。将LDH搭载神经营养因子NT3，形成纳米复合体系LDH-NT3，并将其移植于小鼠的脊髓损伤区域，在损伤区可见新生的内源性神经干细胞和功能神经元，脊髓损伤小鼠的行为学和电生理功能显著提高。进一步地，设计具有导孔导向结构的纤维素纳米纤维基LDH生物支架，可通过促进3D干细胞球在移植治疗后的神经再生，诱导轴突方向性生长重塑神经环路等作用效果，加速脊髓损伤修复进程。构建胸腰段脊髓类器官并用LDH包裹后移植至胸腰段脊髓损伤小鼠的损伤处，能够显著增加修复关键神经元，显著改善小鼠的运动功。上述的研究强调了生物纳米材料LDH在SCI治疗中的巨大潜力，然而，研究结果显示SCI后后组织内部的瘢痕仍然是阻碍神经环路重塑的关键屏障。而抑制瘢痕组织形成的关键在于对脊髓损伤病理进程的深入解析以及对瘢痕形成关键细胞的命运调控。研究人员通过对SCI后不同病理时期小鼠脊髓进行表观遗传组学芯片测序，初步描绘了脊髓损伤后的mRNA甲基化图谱，结合转录本测序进行多组学联合分析发现Fbxl12是参与脊髓损伤病理进程的核心修饰靶点，并明确小胶质细胞是FBXL12发挥功能的关键细胞。在脊髓损伤后第7天以AAV为载体靶向过表达小胶质细胞中FBXL12可促进其向损伤中心的快速迁移，改善免疫微环境，诱导神经干细胞向损伤位点迁移，显著减小胶质瘢痕，重建了小鼠脊髓神经回路，显著改善小鼠电生理及运动功能。

二位专家的讲座引发了与会师生的热烈反响与精彩讨论，主讲人们认真解答了与会教师和研究生的提问。

本期嘉宾介绍

唐铁山，中国科学院动物研究所研究员，博士生导师，中国科学院大学岗位教授。1998年于中国科学院发育生物学研究所获得博士学位，随后留所任助研，2000-2009年在美国得克萨斯大学西南医学研究中心（UTSW）先后做博士后研究和讲师，2009年全时回国。主要研究方向为钙信号、线粒体以及DNA修复等通路参与神经发育和神经退行的分子病理机制与干预治疗。近年在细胞钙稳态的维持机制、钙信号紊乱、DNA修复缺陷等与神经发育性疾病和神经退行性疾病的关系等方面取得了系列进展和成果。回国后在Cell、Mol Cell、Sci Adv、NAR、PNAS、Nat Commun等学术期刊发表论文90余篇，引用8000余次，H-index 40。入选中国科学院百人计划、科技部创新人才推进计划、中组部科技领军万人计划等，获得中国侨界创新人才奖、中国科学院杰出科技成就奖（集体）、中国科学院“优秀导师”奖和“朱李月华优秀教师”等荣誉。承担重点研发计划、自然科学基金重大研究计划和重点项目等。

朱融融，同济大学生命科学与技术学院，长聘特聘教授、国家杰青、国家优青、博士生导师，脊柱脊髓损伤再生修复教育部重点实验室常务副主任。上海市衰老与退行性疾病学会衰老与认知障碍分会副主任委员、上海生物化学与分子生物学学会理事、中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会神经保护学组委员、国际华人骨研学会 (ICMRS) 终身会员、中国医师协会基础青年学组委员、Fundamental Research等杂志编委。主攻生物材料与再生修复研究，获得国家及省部级项目10余项；在Nature Communications、STTT、 Advanced Materials 、Advanced Science、ACS Nano、Biomaterials等期刊发表SCI论文百余篇，获批专利12项，成果转化获长三角国创中心拨投结合重大项目支持；获中国康复医学会科学技术奖一等奖、华夏医学科技奖一等奖、上海自然科学奖一等奖、上海医学科技奖成果推广奖等奖项。

（撰稿/郭兴；图片/姜月晴；审核/陈峰、王觉进）