4月3日上午，基础医学院“学海论坛2025”第四期在南京医科大学江宁校区学海楼D002会议室举行。中国医学科学院血液病医院张晓荣研究员作题为“渐冻症的共性致病机制研究”的学术报告，报告由郭兴教授主持。

张晓荣教授提出线粒体DNA（mtDNA）虽仅占细胞基因组的很小部分，但其突变可对高能量需求的组织（如肌肉和神经系统）产生重大影响。团队前期研究发现，CIV是呼吸链复合体中稳定性最差的复合体，当CIV功能缺陷时，会导致细胞能量供应不足，而引发氧化应激。而且，约一半的sALS患者存在线粒体DNA编码的CIV亚基突变。在对40例已故sALS患者的血液样本的深入研究中，张晓荣团队发现其中50%的患者携带“6692A缺失”突变，导致线粒体中COX亚基I（COXI）的终止密码子提前出现。张晓荣团队证实患者神经元中存在严重的CIV功能缺陷，且CIV表达水平较高的患者生存期更长，提示CIV亚基突变可能导致ALS。为了进一步验证这一突变与ALS之间的关系，研究团队利用线粒体DNA编辑技术——转录激活因子样效应物（TALE）介导的线粒体基因组编辑技术，在大鼠神经元中引入CIV亚基的突变，成功构建了大鼠神经元特异性CIV缺陷模型。基于上述模型，研究团队发现CIV缺陷引发的多层面病理变化，包括患者生存期的显著缩短、运动神经元（尤其是α运动神经元）的显著丢失、神经肌肉接头（NMJ）的显著退化与肌肉萎缩以及神经炎症、细胞凋亡和突触可塑性相关基因的异常表达。这些变化与ALS患者的临床病理特征和疾病进展状况相吻合，进一步证实了CIV缺陷在ALS发病过程中的关键作用，这一成果为研究ALS的发病机制和治疗方法提供了宝贵的动物模型。张晓荣教授通过揭示CIV缺陷在ALS发病中的关键作用，为ALS的治疗提供了新的靶点和思路。讲座引发了与会师生的热烈反响与精彩讨论，专家认真解答了大家的提问。

本期嘉宾介绍

张晓荣博士，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）血液与健康全国重点实验室研究员；中国科学院生物物理研究所客座研究员。博士毕业于武汉大学生物化学与分子生物学专业，长期从事线粒体与细胞命运决定、蛋白质质量控制、线粒体异常与重大疾病的致病机制研究。研究成果发表于Cell、Cell Research，Nature Neuroscience、Nature structural & molecular biology、Science Bulletin等杂志。先后主持国家自然科学基金重大研究计划项目、基金委原创探索等国家级科技项目。

（撰稿/郭兴；图片/刘睿；审核/陈峰 王觉进）