炎症反应是把双刃剑，保护性炎症能够帮助机体清除病原和肿瘤，然而持续不可控的炎症反应会导致脓毒症以及许多慢性疾病发生。因此炎症反应需要精确调控，以防其过度反应。机体已进化出多种炎症调控途径，其中神经支配的调节作用近年得到越来越多的关注。多巴胺（Dopamine，DA）是一种儿茶酚胺类神经递质，其缺乏会引起帕金森氏病发生。此外，帕金森病人易发院内菌如金黄色葡萄球菌感染，严重的帕金森病人会出现脓毒症症状。目前已发现多巴胺对免疫炎症有重要调节作用。有研究显示DA通过DRD1信号抑制NLRP3炎症小体和下游炎症反应。然而，也有研究报道电刺激迷走神经产生的DA可通过D1类受体广泛抑制包括TNF-a、MCP-1、IL-6和IFN-g等在内的多种炎症因子表达，进而控制脓毒症发生。因此，DA-DRD信号除了能通过抑制炎症小体调节炎症外，可能还存在其它未知的复杂调控机制。

       近日，Molecular Cell杂志发表了来自南京医科大学杨硕教授课题组的研究成果：Dopamine uses the DRD5-ARRB2-PP2A signalling axis to block the TRAF6-mediated NF-kB pathway and suppress systemic inflammation（多巴胺通过DRD5-ARRB2-PP2A信号轴抑制TRAF6介导的NF-kB炎症信号和系统性炎症反应）。该研究发现巨噬细胞DRD5受体激活后，通过其第三胞内环IYX(X)I/L结构基序和胞内羧基端尾EFD结构基序将负调节子ARRB2/ PP2A招募入TRAF6-IKK复合物中，进而阻断NF-kB炎症信号，抑制金黄色葡萄球菌引起的脓毒症和脑膜炎发生。

       在本研究中，研究人员通过测序组学分析和炎症信号检测发现DA可特异性抑制金黄色葡萄球菌和TLR2通路介导的巨噬细胞NF-kB炎症信号。通过检索公开数据库，以及巨噬细胞多巴胺受体药物和基因敲降筛选，研究人员发现DA主要通过DRD5受体抑制TLR2通路介导的巨噬细胞NF-kB炎症反应。对所有已知TLR通路进行分析，发现DA主要抑制TRAF6介导的炎症反应，且不依赖于DRD下游cAMP-PKA信号。随后，通过蛋白生化实验研究人员证明DRD5通过羧基端尾EFD结构基序和第三胞内环IYX(X)I/L结构基序分别招募TRAF6蛋白及其负调节子ARRB2，形成DRD5-ARRB2-TRAF6信号蛋白复合物，继而通过ARRB2/PP2A负调节TRAF6介导的NF-kB炎症反应。最后，研究人员发现靶向激活DA-DRD5信号可显著缓解金黄色葡萄球菌感染引起的脓毒症和脑膜炎发生。

       综上，该研究揭示了一条新的神经免疫调节信号转导途径，首次阐明了巨噬细胞DA-DRD5信号抑制金黄色葡萄球菌感染引起脓毒症和脑膜炎的分子机理，并为相关抗炎药物的开发提供了理论依据。

       南京医科大学杨硕教授为本文主要通讯作者，基础医学院免疫系吴昱青、胡颖超同学为共同第一作者。该课题实施过程中获得“江苏省特聘教授计划”和国家自然科学基金等项目资助支持。

       原文网址：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(20)30043-5

 （供稿/杨硕教授课题组 审核/高威）