近日，基础医学院药理学系盛呈雨团队在《自噬》（Autophagy）杂志发表了题为《BIN1缺乏升高ULK3依赖的自噬通量并下调小鼠海马神经元树突规模》（BIN1 deficiency enhances ULK3-dependent autophagic flux and reduces dendritic size in mouse hippocampal neurons）的研究论文，首次揭示BIN1在调控海马神经元自噬和树突规模方面的新作用和新机制。
阿尔茨海默病 (Alzheimer diseases，AD) 是痴呆的最常见形式，伴随人口老龄化发病率逐年上升。海马萎缩是AD中的普遍病理现象，发生在病程早期并伴随疾病全程。近年来，全基因组关联研究（GWAS）确定了BIN1基因附近的遗传变异是迟发性AD的重要风险因素。BIN1的主要神经元亚型BIN1-iso1在AD患者脑中显著减少，这一分子事件可能在AD病程中产生重要下游效应，但目前的了解尚不充分。
在该工作中，研究者通过RNA干扰（RNAi）在小鼠海马神经元中敲降Bin1表达，发现神经元的树突规模显著下降，而使用自噬抑制剂氯喹（chloroquine）处理有效改善了树突退化。在饥饿诱导的常规自噬中，ULK1复合体负责起始自噬小体的形成，而在Bin1敲降的场景下，研究者发现ULK3被招募参与了自噬的起始，而且与ULK1不同，ULK3的活性不被活化的mTORC1复合体抑制。进一步，研究者使用腺相关病毒介导的RNA干扰在成年小鼠的CA1区特异敲降神经元中Bin1表达，确认了细胞模型中的树突规模下降表型，并发现在注射部位周围出现磁共振成像可见的区域性萎缩；伴随结构损伤，小鼠在巴恩斯迷宫测试中表现出空间记忆能力的下降。以细胞模型中发现的关键效应蛋白ULK3作为靶点，研究者使用RNA干扰和药理学手段抑制其表达水平和活性，发现可以显著改善Bin1敲降小鼠的海马结构与功能损伤。研究者的工作提示AD患者中神经元BIN1减少这一分子事件可能参与驱动了海马体积的下降，而靶向ULK3介导的自噬有潜力对抗这一不良效应。
我校基础医学院盛呈雨副教授为论文的通讯作者，课题组研究生金昱曦为本文第一作者。该工作得到南京医科大学科研启动基金和江苏省高等学校自然科学基金的资助。
原文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2024.2393932
（供稿/盛呈雨课题组；审核/陈峰、王觉进 ）
