2023年1月23日，南京医科大学基础医学院卢应梅教授课题组和药学院韩峰教授课题组合作在Molecular Psychiatry在线发表题为 Divergent projections of the prelimbic cortex mediate autism- and anxiety-like behaviors 的研究论文。该研究发现前边缘皮层（prelimbic cortex，PL）存在两群空间分布不同的神经元，其下行环路分别参与介导了自闭样和焦虑样行为，并揭示了PL脑区TMEM74功能异常可能是自闭症-焦虑症共病的关键分子蛋白。本项研究为自闭症-焦虑症共患病研究提供了新的共病动物模型，将神经环路和神经生化并轨研究，为进一步阐明自闭症-焦虑症共病的病理机制提供了崭新的视角。
焦虑症被认为是自闭症个体最普遍的共患病之一。自闭症-焦虑症共患病使得自闭症的临床诊断和治疗变得更加复杂。深入解析其发病机制对于制定自闭症的治疗新策略至关重要。兼顾大脑神经生化分子事件及关键神经环路对于阐明自闭症-焦虑症共患病的病理机制具有重要的临床意义。
研究者首先发现PL下行投向背侧纹状体（dorsal striatum，dSTR）和基底外侧杏仁核（basolateral amygdaloid nucleus，BLA）的两条神经环路分别参与介导了自闭样行为和焦虑样行为，并且投向两个下游脑区的锥体神经元在PL脑区具有不同的空间分布特点。重要的是，研究者进一步发现Tmem74-/-小鼠有自闭伴焦虑样行为表现， PL脑区锥体神经元兴奋性异常升高，而化学遗传学抑制异常升高的神经元兴奋性可以缓解小鼠的自闭样行为。为了进一步验证Tmem74参与介导上述病理表型，研究人员通过CRISPR/Cas9技术证实PL脑区锥体神经元Tmem74特异性敲除小鼠具有与Tmem74-/-小鼠相似的异常电生理特性和自闭伴焦虑样行为。最后，研究人员还发现在PL脑区锥体神经元上过表达Tmem74可以缓解小鼠的自闭样和焦虑样行为。
综上，这项研究模拟临床上自闭-焦虑共病的真实病理过程，将神经环路调控和神经生化改变两个维度并轨整合，阐明了自闭-焦虑共病的发病机制，有望为治疗自闭-焦虑共病提供一个全新的潜在治疗靶点。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-023-01954-y
（供稿/卢应梅课题组；审核/高威）
