2022年11月17日，南京医科大学基础医学院张志远教授课题组和陆军军医大学全军免疫学研究所张志仁教授课题组于《EMBO Journal》发表题为 “Erythropoietin signaling in peripheral macrophages is required for systemic β-amyloid clearance” 的研究论文，揭示了外周巨噬细胞中促红细胞生成素 (Erythropoietin, EPO) 信号介导系统性β淀粉样蛋白（Aβ）清除的机制及其对阿尔茨海默病（AD）发病和病程进展的重要意义和作用。

清除脑内神经毒性Aβ一直是缓解和治疗AD的主要策略。然而，中枢内直接清除Aβ的干预方法却存在诸多的不良反应和不便之处。张志远教授课题组独辟蹊径，尝试通过外周清除Aβ来促进中枢Aβ外流，进而间接减少脑内Aβ沉积并改善相关神经病理改变和认知功能。该研究发现了调控外周巨噬细胞清除Aβ的机制，从而为AD的有效治疗提供了新思路。

最新的多项散发性AD患者GWAS研究强调了免疫细胞异常与AD发病的相关性，然而以往单核巨噬细胞系统清除Aβ的研究主要聚焦于浸润和侵入到大脑中的很少量细胞，而更多外周巨噬细胞的相关作用仍然是未知的。同时，课题组的前期研究表明EPO受体能抑制巨噬细胞中的炎症基因表达，并促进其吞噬等重要作用。

在此基础上，该论文进一步发现EPO可通过激动PPARγ促进巨噬细胞吞噬降解Aβ，并抑制由Aβ引起的炎症反应。条件性敲除外周巨噬细胞EPO受体则升高了外周及中枢的Aβ水平，进而加重AD模型小鼠相关病理损伤及认知行为缺陷。并且，该研究发现，相较于年轻AD模型小鼠，老龄AD小鼠外周巨噬细胞EPOR信号通路显著下调；而外源性EPO可逆转老龄AD小鼠外周巨噬细胞EPOR信号缺陷，提高巨噬细胞吞噬功能，减缓AD病理进程。同时，该研究验证了一种无促红副作用的EPO类似物，大大提高了此机制的成药性和临床应用可能。本项研究提出，Aβ的外周清除有助于降低脑内Aβ水平，减缓AD相关神经病理改变，同时也对外周巨噬细胞参与系统性Aβ清除的具体机制及其与AD的发病和病理进展的关联有了更清晰的认识，为AD相关治疗新药物的研究提供新策略。

南京医科大学基础医学院病理学系讲师徐璐与硕士研究生李磊为该论文的共同第一作者，南京医科大学张志远教授和陆军军医大学张志仁教授为共同通讯作者。南京医科大学生殖国家重点实验室胡凡为本研究提供了重要支持。本研究由国家自然科学基金和江苏省双创团队项目资助。

原文链接：https://doi.org/10.15252/embj.2022111038

(供稿/张志远课题组；审核/高威)