近日，南京医科大学基础医学院汪秀星教授与中山大学附属第一医院张弩教授、匹兹堡大学医学中心Jeremy N. Rich教授在《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）杂志在线发表题为“MYC基因上游开放阅读框编码的多肽通过结合原肌球蛋白受体激酶B来促进小鼠胶质母细胞瘤生长”（A peptide encoded by upstream open reading frame of MYC binds to tropomyosin receptor kinase B and promotes glioblastoma growth in mice）的封面研究论文。该研究首次发现了MYC相关uORF翻译的肿瘤特异性肽MPEP与TRKB结合进而促胶质母细胞瘤（GBM）的生长。
GBM是颅脑最常见的恶性肿瘤之一，它表现出显著的肿瘤内和微环境异质性，导致治疗失败率和肿瘤复发率高。胶质母细胞瘤干细胞（GSC）具有自我更新和肿瘤起始能力，可加强不同细胞群之间的肿瘤内层次结构。在遗传和表观遗传改变的驱动下，GSC可维持肿瘤生长、侵入正常大脑、逃避免疫监视，并不可避免地导致对常规化放疗的抵抗。对原发性人类GBM样本的基因组分析显示，肿瘤抑制基因（如TP53和PTEN）中经常发生失活突变，导致原癌基因（如MYC）过度表达，这些关键原癌基因调节GSC自我更新和GBM肿瘤发生。因此，针对GSC分子基础的治疗方法开发可以有效改善GBM患者的预后。
短开放阅读框（ORF）是真核DNA的共同特征。但目前尚不清楚uORF编码的短肽是否具有反式作用能力以及它们如何介导肿瘤发生。为了识别胶质母细胞瘤中差异翻译的短uORF，作者通过分析四个患者来源的GSC和一个神经干细胞（NSC）的核糖体印记（Ribosome profiling），发现与MYC mRNA转录本变体2形式相关的uORF的测序丰度在GSC中显著升高，可翻译成大小为114个氨基酸的短肽，命名为MPEP。作者使用表位序列1-MRCWVILIILGIVF-14针对MPEP的N端生成单克隆抗体，并通过免疫印迹法进行验证。作者随后在体内外实验中发现，MPEP可以维持GSC的增殖和自我更新。进一步的机制研究推测MPEP可能和细胞表面受体结合进而激活其下游通路，并且显示MPEP能够与TRKB相互结合，并独立激活TRKB。动物实验证实，抗MPEP治疗可以显著抑制肿瘤进程、延长裸鼠生存期，其治疗效果优于抗TRKB治疗且联合治疗具有协同效果。
Ribosome profiling及当期杂志封面
中山大学第一附属医院李凡滢，高新亚，张茂雷博士后， 南京医科大学博士后顾丹灵，美国克利夫兰医学中心杨楷林医师为本论文共同第一作者。 南京医科大学基础医学院汪秀星教授、中山大学附属第一医院张弩教授和美国匹兹堡大学医学中心Jeremy N. Rich教授为本论文共同通讯作者。 此工作受到国家高层次人才青年项目，江苏省特聘教授，国家自然科学面上基金资助。
（供稿/汪秀星课题组；审核/陈峰、王觉进）
