汪秀星课题组和美国UCSD Jeremy Rich课题组、美国SBP研究院Jing Crystal Zhao课题组合作在Cancer Discovery上发表研究论文,揭示了胶质母细胞瘤干细胞中m6A reader YTHDF2维持促癌基因表达并可作为胶质母细胞瘤治疗的新靶点

发布者:张愉悦发布时间:2020-10-10浏览次数:10

       汪秀星课题组和美国UCSD Jeremy Rich课题组,美国SBP研究院Jing Crystal Zhao课题组合作在Cancer Discovery上发表研究论文,揭示了胶质母细胞瘤干细胞中m6A reader YTHDF2维持促癌基因表达并可作为胶质母细胞瘤治疗的新靶点。

       胶质母细胞瘤(GBM)是恶性程度和致死率最高的中枢神经系统肿瘤。病人平均生存期仅有14-16个月,五年生存率不足10%。目前除了手术及放化疗外,并无有效治疗方法。GBM内的胶质瘤干细胞(glioblastoma stem cells,GSCs)是造成GBM高恶性程度、治疗抵抗与复发的关键,GSCs是存在于肿瘤内具有自我更新功能、驱使肿瘤形成的一类细胞。研究GSC调控机制对GBM的治疗具有重要意义。

       N6-腺苷酸甲基化(m6A)是真核细胞RNA最常见的修饰之一,能调节被修饰mRNA的稳定性和翻译。像其他甲基化过程一样,m6A由三类蛋白质动态调节:称为writer的甲基化转移酶,称为eraser的去甲基化酶,和称为reader的m6A结合蛋白。Reader能识别并结合m6A修饰转录本,介导下游信号转导的发生。有关甲基化转移酶和去甲基化酶的研究已有很多,但是对RNA m6A与肿瘤生物学之间的下游联系了解甚少。

       近日,基础医学院细胞生物学系、卫健委抗体技术重点实验室汪秀星课题组,加州大学圣地亚哥分校Jeremy Rich课题组和桑福德·伯纳姆·普利比斯医学研究院Jing Crystal Zhao课题组合作在肿瘤研究权威杂志Cancer Discovery上发表研究成果”The RNA m6A reader YTHDF2 maintains oncogene expression and is a targetable dependency in glioblastoma stem cells”。该研究发现YTHDF2通过对促癌基因mRNA修饰来促进促癌基因的表达并在GSCs维持中发挥关键作用,进一步的研究发现,这种作用是通过YTHDF2-MYC-IGFBP3信号轴来实现,该研究为GBM的治疗提供了新的靶点。

       本研究中,通过甲基化RNA免疫共沉淀,meRIP-seq和转录组分析,发现GSCs中促癌基因的m6A修饰出现特异性的提高并维持其mRNA处于高水平。进一步研究发现,YTHDF2以m6A依赖性的方式稳定GSCs中致癌基因MYC和VEGFA的mRNA的稳定,并且确定IGFBP3是GSCs中YTHDF2-MYC轴的下游效应分子。针对YTHDF2-MYC-IGFBP3轴的抑制剂可以显著抑制GSC体外功能及体内GBM的演进。同时,该研究发现,这种调控机制特异性的存在于GSCs中。

       综上,该研究揭示了m6A结合蛋白YTHDF2的一条新的信号转导途径,首次阐明了YTHDF2特异性结合并稳定了GSCs中的MYC mRNA,为治疗胶质母细胞瘤提供了一种新的治疗靶标。

(供稿/汪秀星教授课题组)