炎症性肠病是一类由肠道黏膜免疫功能紊乱引发的复杂炎症性疾病,在我国发病率逐年增加，但目前的治疗方法仅能缓解病情，不能完全控制炎症和疾病复发。因此，深入了解肠道炎症发生背后的免疫分子细胞事件对开发新的炎症性肠病干预方法具有重要意义。大量研究显示炎症小体在调节肠炎发生过程中有重要作用。然而炎症小体在肠道作用复杂，有研究显示其可调节抗菌分子产生来影响肠道菌群，进而发挥肠炎保护作用，也有研究显示其通过调节肠道粘膜蛋白分泌来保护肠黏膜和控制肠炎，但也有研究认为炎症小体主要是通过诱导感染炎症反应来调控肠道黏膜免疫和肠炎发生。因此，目前对炎症小体在控制肠炎发生过程中的作用机制仍未明晰。
近日，来自南京医科大学免疫学系的杨硕教授团队与罗氏上海创新中心研发主任戴略团队在Science Advances杂志上合作发表文章“Gasdermin D in macrophages restrains colitis by controlling cGAS-mediated inflammation”，揭示了炎症小体下游焦亡效应分子GSDMD通过调节cGAS介导的炎症反应来控制结肠炎发生的新机制。
GWAS分析显示Gasdermin家族分子是炎症性肠病易感基因，其中Gasdermin D(GSDMD)是炎症小体下游介导细胞焦亡关键效应分子。在本研究中，研究人员发现GSDMD在肠道组织中高表达，通过小鼠结肠炎模型和肠道细胞分选研究，进一步发现结肠炎发生后GSDMD在肠道巨噬细胞中被激活表达。随后研究人员通过条件敲除小鼠和合笼研究实验证实了GSDMD在肠道巨噬细胞发挥肠炎保护作用，并且这一保护作用不依赖于肠道菌群调节。有意思的是，GSDMD缺失并不影响已知的炎症小体肠炎保护作用，如调节肠道抗菌肽产生和粘膜蛋白分泌等。接下来研究人员通过流式分选肠炎小鼠肠道巨噬细胞，进行高通量测序研究，GSEA和IPA分析均发现结肠炎发生后肠道巨噬细胞GSDMD可负调节cGAS-STING介导的炎症反应。当给予小鼠cGAS抑制剂后可显著缓解GSDMD敲除小鼠结肠炎表型。
综上，本研究首次揭示了焦亡效应蛋白GSDMD在肠道巨噬细胞发挥肠炎保护的作用，为理解炎症小体调节肠道黏膜免疫和控制肠炎发生的作用机理提供了新的视角。此外，该工作首次在体内水平揭示了GSDMD和cGAS两个重要炎症通路间的对话联系，也为靶向cGAS-STING通路的IBD治疗提供了重要线索。据悉，南京医科大学杨硕教授、罗氏上海创新中心研发主任戴略以及南京中医药大学王冰微副教授为该论文共同通讯作者。参与南京医科大学与罗氏上海创新中心共培博士后计划的马春梅博士和南京医科大学免疫学系杨冬雪同学为该论文共同第一作者。
原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/21/eaaz6717
