对乙酰氨基酚（APAP）是一种常见的解热镇痛药物，该药物滥用或意外服用过量是导致急性肝损伤的最常见原因。研究表明，其肝毒性是由于摄入过量APAP后产生的代谢产物N-乙酰-p-苯醌亚胺能迅速消耗谷胱甘肽（glutathione,GSH），并与线粒体膜蛋白结合，扰乱线粒体功能和ATP的生成，导致肝细胞坏死（1）。同时，内质网应激也在APAP导致的急性肝损伤发生过程中扮演重要角色（2）。
与野生型小鼠相比，sphK1基因敲除（sphK1-/-）小鼠以APAP诱导急性肝损伤后，肝脏损伤程度和炎症均显著减轻。我们进一步证实，SphK1的缺乏显著地降低了肝原代细胞中APAP诱导的诱发内质网应激的主要通路中IRE1α，PERK-eIF2α-ATF4和ATF6等信号通路的活化；同时也减轻了线粒体的功能紊乱。
SphK1和IRE1α可发生结合，而干扰Ire1α的表达可显著降低APAP导致的ASK1和JNK的磷酸化，缓解APAP诱导的细胞死亡。同时，补充外源性的S1P（SphK1的催化产物）可显著促进内质网应激过程中的PERK-eIF2α-ATF4的活化和ATF6的蛋白表达。此外，SphK1的缺失也可很大程度上阻断APAP诱导的HDACs（组蛋白去乙酰化酶）水平的升高，进而保持转录因子STAT1和p65的乙酰化水平以及二者复合物的形成（3），抑制炎性基因的转录。
我们的工作证实了SphK1缺乏显著地提高了小鼠对APAP诱导的肝损伤的耐受能力；而SphK1的活性抑制剂PF543或者S1P拮抗剂FTY720均可显著改善APAP所致的肝损伤并提高小鼠的存活率。因此，干预SphK1活性可能是药物性肝损伤及其伴随的炎症应答的有效治疗策略。
该研究结果最近发表于Cell Death and Differentiation (SphK1 deficiency protects mice from acetaminophen-induced ER stress and mitochondrial permeability transition. https://www.nature.com/articles/s41418-019-0471-x)。该论文的第一作者为2016级硕士研究生李龙君；2018级博士生王海涛为该论文的共同第一作者。该工作得到了南京医科大学基础医学院药理学系盛亮教授和第二附属医院尤强教授的指导和支持；在国家自然科学基金委（Grant No. 81571614, 81871241）和江苏省双创团队项目的资助下完成。
文献：
1. William M. Lee. Public Health: Acetaminophen (APAP) Hepatotoxicity—Isn't It Time for APAP to Go Away? Journal of Hepatology 2017; 67: 1324–1331.
2. Woolbright BL, Jaeschke H. Role of the inflammasome in acetaminophen-induced liver injury and acute liver failure. Journal of Hepatology 2017; 66: 836–48.
3. Uzi D, Barda L, Scaiewicz V, Mills M, Mueller T, Gonzalez-Rodriguez A, et al. CHOP is a critical regulator of acetaminophen-induced hepatotoxicity. Journal of Hepatology 2013, 59: 495-503.
（供稿 / 周洪课题组）
